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礼来大涨250%,新晋减肥神药有何魔力? |【经纬低调研究】

小扎扎 2024-07-01 11:45:46

最近,在“减肥神药”司美格鲁肽之后,一款新的降糖药“替尔泊肽”,逐渐吸引了大众的目光。据称这款新药的减重效果更好,有临床研究称该药72周平均减重48斤。

过去两年中,司美格鲁肽非常火爆,它是马斯克减肥的秘密法宝,也被英国前首相约翰逊,以及众多明星、网红在各类社交媒体上“带货”,以至于被美国FDA列为紧缺药品名单。

但新晋“减肥神药”替尔泊肽,有可能改变这一局面。替尔泊肽背后是另一家药企巨头礼来,相比于单靶点的司美格鲁肽,礼来直接采用了更近一步的双靶点(GLP-1R/GIPR)。

而加速开发替尔泊肽的决定,也改变了礼来的命运。替尔泊肽用于治疗2型糖尿病的版本Mounjaro和减肥药版本Zepbound分别于2022年和2023年在美上市。去年这两款产品共创造营收50多亿美元,并有望与竞争对手诺和诺德具有类似效果的药物司美格鲁肽一起,跻身史上最畅销药品之列。礼来的估值也随之大涨,接近8500亿美元,成为全球市值最高的药企。

一个月前,礼来中国宣布替尔泊肽注射液,获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,入华指日可待。今天这篇文章,我们就来关注一下这款“新晋减肥神药”,看看它与司美格鲁肽相比,效果如何?礼来在今年有着150%的涨幅,而如果从2023年开始计算的话,涨幅高达250%,在研发替尔泊肽背后,礼来做了哪些改变?Enjoy:


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司美格鲁肽和替尔泊肽,谁减重更强?

与司美格鲁肽这样的单靶点GLP-1激动剂药物相比,替尔泊肽可以同时激动GLP-1和GIP受体,理论上能更好地控制血糖和体重。在临床试验中,得出了目前GLP-1类药物非头对头临床中,疗效最优的减重数据。


替尔泊肽的双靶点作用机制

根据一项针对替尔泊肽的临床研究发现,不同剂量(5mg、10mg、15mg)的替尔泊肽均可显著、持续地减轻肥胖患者体重,最高剂量组72周平均减重48斤。该研究于2022年6月4日,由耶鲁大学医学院的研究人员发表在《新英格兰医学杂志》上。

而根据针对司美格鲁肽,《新英格兰医学杂志》(NEJM)公布过STEP 3a期临床试验结果,该项目涉及4500例无2型糖尿病的肥胖或超重成人患者,接受司美格鲁肽治疗的肥胖症患者,在68周内平均体重减轻17%(16.8kg),试验显示安全且耐受性良好。


当然,更精准的对比是做二者的头对头临床试验。这个实验正在进行中,预计将于2024年底结束。

如果用更科学的说法来说,首先从靶点角度来看,司美格鲁肽是单靶点,就是GLP-1,GLP-1是在进食后由小肠分泌的一种神经内分泌激素,具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的作用,并延缓胃排空、增加饱腹感并减少食物摄入。

而替尔泊肽的双靶点,在于加了GIP,GIP是由42个氨基酸组成的多肽,通过GIP受体(GIPR)发挥其作用,GIPR表达广泛,表达部位包括但不限于胰、胃、骨、小肠、脂肪组织、肺和中枢神经系统的多个区域,GIP最明确的作用是在胰腺中,以葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌,同时它还能调节葡萄糖浓度依赖,不会让血糖降得太低。因为如果先是高血糖,在用了大剂量之后可能会变成低血糖,但GIP不会导致低血糖。


研究发现GIP和GLP-1有相互协同的作用,这就令双靶点的替尔泊肽更为有效。

在未来,以GLP-1为中心,还会有各种各样的变种出现。比如同样是GLP-1,可能某家是改动了第8位氨基酸,还是第26位的、第34位的,是置换氨基酸,还是加了某条蛋白链,不同组合出来的效果是不一样的。以及礼来还在研究更新的三靶点,已经有不错的临床数据,Retatrutide(雷塔鲁肽,或译为瑞他鲁肽),三个靶点是GLP-1/GIP/Glucagon。


其次,从副作用角度来看,替尔泊肽的主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻等等,与司美格鲁肽类似。但有些使用者称其副作用相对严重一些,可能是因为替尔泊肽的起始剂量就偏大。

但相比于以往减肥药物更为严重的副作用,GLP-1类药物相对小很多。比如曾经很流行的肠胃脂肪阻断剂,例如非常有名的奥利司他,通过抑制胃肠道的脂肪酶,阻止甘油三酯分解,减少人体吸收食物中的脂肪,直接排到体外。奥利司他会给生活带来诸多不便,由于脂肪不消化,甘油三酯会被直接排泄出去,而人体的括约肌是控制不住这种油类物质,所以会“无法自控的肛门排油”,因此需要垫纸尿裤,否则……

再比如神经类药物,通过刺激交感神经来抑制食欲,其副作用也很大。比如芬特明和芬氟拉明组成的减肥药“芬芬”曾经风靡全球,直到有将近三分之一的人出现了心脏瓣膜损伤,甚至有不少死亡案例,最终被勒令退市。还有安非拉酮,是一种食欲抑制剂,让你产生饱食感而控制食欲,但它同时是一类管制精神药物,具有成瘾性。相比之下,GLP-1类“减肥神药”的副作用,可以说非常“轻”了。


GLP-1类药物的减肥原理:GLP-1由回肠中的内分泌细胞产生,有助于控制食欲和饱腹感。司美格鲁肽可以模仿 GLP-1 的作用,减缓胃排空,通过中枢抑制食欲,降低血糖,以达到显著减重的效果

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在研发替尔泊肽背后,礼来做了哪些改变?

要想成功研发一款具有革命性的药物,背后需要做出很多改变。

在2017年,礼来正陷入专利失利和药物研发失败的低谷。曾被礼来寄予厚望的一种实验性阿尔茨海默病药物,三期试验失败,以及之前几款治疗心脏病、精神分裂症、抑郁症的试验性药物,在规模庞大且花费不菲的临床试验中接连触礁,给礼来带来了很大的打击。

随后,礼来将对未来的赌注,押在了糖尿病疗法上。一个世纪以前,礼来从多伦多大学获得专利许可,继而成为第一家销售胰岛素的公司。2017年,礼来开始大幅投资于一个前景广阔的新类别:胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA),因为研究人员逐渐意识到的,此类药物还可以通过抑制食欲来帮助人们减重。

但当时这是一个“首先要革自己命”的决定。因为如果替尔泊肽成功,那势必会蚕食礼来旗下另一款糖尿病药物Trulicity的市场份额,该药在当时的销售额相当可观。

更复杂的是,这还涉及到对整个公司策略层面的变革。以往,礼来一心只想保护能给它带来巨大利润的现有药品专营权,在专利保护期结束前尽量把销售额做大,然后用那些与迭代对象并无太大差别的新产品,去进一步刺激销售。然而要想创新,礼来需要放弃这些做法。

这样的痛苦礼来必须忍受,CEO戴文睿下定决心,这是一场不能输的竞赛。因为竞争对手诺和诺德,已经抢占先机。当时诺和诺德的糖尿病药物诺和泰(司美格鲁肽的药品名)已然上市,针对其主要成分的减重临床测试正在进行中。如果司美格鲁肽大获成功,而礼来手里只有旧药物,那么后果不堪设想。

在美国的药品领域,先发优势非常重要。要理解这一点,我们不得不简单描述一下美国的药品政策。美国是全球唯一一个药物自由定价的国家,药企自由定价不受政府干预,目的是为了保护医药行业的创新,只有让创新者得到最大的奖励,才能有更优秀的人才去发明新药。

但是从患者端考虑,为了防止创新药物的标价过高,则设计了美国独有的PBM药品福利管理机构,这是美国医药返利体系的核心环节。PBM通过与药厂的协商议价,确定药物标价和返款比例,这些返款会在一定程度上降低患者和保险公司支付的实际金额,虽然药物标价依然很高。

例如,根据KFF针对司美格鲁肽和替尔泊肽,每月按疗程注射并维持的治疗费用测算,司美格鲁肽(降糖药Ozempic)与口服司美格鲁肽(Rybelsus)标价均为936美元/月,司美格鲁肽(减肥药Wegovy)标价为1349美元/月,替尔泊肽(Mounjaro)标价为1023美元/月,两种药品(4个剂型)在美标价显著高于其他国家,价格差异约5~10倍。

虽然标价很高,但这4款核心GLP-1药物的返点比例高达48-79%,这就是与PBM公司谈判的结果。其中,礼来的替尔泊肽返点比例最高,高达79%,主要原因就在于其晚于司美格鲁肽上市,适应症先布局糖尿病后布局减重,与众多糖尿病治疗药物形成激烈竞争,因此采取高标价但高返点比例的策略抢占市场。


相反,司美格鲁肽由于上市较早、疗效不错,已充分抢占市场份额,其Ozempic返点比例略低于替尔泊肽(69%);同时,口服司美格鲁肽Rybelsus由于用药便捷性大幅提升,市场需求旺盛,返点比例进一步下降(64%),但依然要比减重适应症剂型Wegovy高很多(48%)。

为了加快研发速度,礼来抛弃了一些惯常做法,比如等待好几个委员会审批后再推进药物开发。以前,礼来在推进一种前景看好的候选药物时,每一次建议都要接受一个又一个内部委员会的反复审核。每推进一步,都要反复评估之前的决定。据礼来的一位研发高管在接受WSJ采访时说,这些委员会原本是为了确保审核过程缜密无误,但现实中却成了一道关卡,将那些大胆的想法排挤了出去。

以及无视那些反对的声音,有些人认为替尔泊肽会与一款已经很畅销的产品形成竞争之势,而这款产品利润丰厚,且还剩数年才过专利保护期。

最终,替尔泊肽比原计划提前两年在药房上架。礼来CEO戴文睿甚至直言:“我非常肯定,在我职业生涯的后期阶段,我再也不会研究比替尔泊肽还重要的药物了,我为此深感自豪。”


对于像替尔泊肽这样的药物来说,扩展适应症的过程,就是一款药物获得更大发展空间的过程。一般来说,如果能将适应症从治疗糖尿病,扩展到减重领域,成为“减肥神药”,就意味着大大扩展了市场空间,诺和诺德和礼来都是基于这个逻辑而获得了市值暴涨。礼来甚至在与沃尔玛接洽,以期让消费者可以在沃尔玛药房,凭处方购买GLP-1药物。


我们每做一个项目,都会看看竞争对手做了什么,看看谁做得最快,然后制定一个更快的目标。”礼来首席科学及医疗官丹尼尔·斯科夫隆斯基在接受WSJ采访时说,“速度成为了激励我们的头号因素,但做到这一点很难,因为它涉及企业文化的转变。”


2021年,诺和诺德带着司美格鲁肽,打响了GLP-1入华的第一枪。而在6月25日,诺和诺德刚刚获批了司美格鲁肽用于超重和肥胖症患者,正式打开减肥适应症。

而2023年,在尚未获批减肥适应症的情况下(指在政策上,该药还不能用于减肥),诺和诺德在大中华地区的每周注射剂销售额就实现翻番,达到了6.98亿美元。在获批了减重适应症之后,想必还会有更高的销售增长,这也使诺和诺德的股价创了新高。

至此,司美格鲁肽已经很好地向市场讲述了一个,如何用减肥药打开百亿市场的故事。

而一个月前,礼来的替尔泊肽获批上市,批准了糖尿病适应症,用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖,减重适应症仍在等待批准中,这是诺和诺德司美格鲁肽走过的道路。

预计很快,占据了GLP-1约90%市场份额的两款“减肥神药”,终将狭路相逢。失去了先发优势的替尔泊肽,作为“升级版”减肥神药,能否在中国市场打破司美格鲁肽的霸主地位,拭目以待。


References

1、WSJ:The ‘King Kong’ of Weight-Loss Drugs Is Coming

2、WSJ:Lilly’s Weight-Loss Drug Is a Huge Hit. Its CEO Wants to Replace It ASAP.

3、中邮证券:GLP-1RA开启降糖减重治疗新周期,创新驱动引领全产业链高景气发展

4、国海证券:减重药深度报告:GLP-1为最热靶点,渗透率和适应症空间广阔

5、天风证券:多肽药物及产业链-推陈出新,未来可期

6、民生证券:GLP-1药物蓬勃发展,产业链机遇全景梳理


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